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迪恩（简森·阿克斯 Jensen Ackles 饰）和萨姆（贾德·帕达里克 Jared Padalecki 饰）是两兄弟，生在温切斯特家族的他们，血统里便带着与生俱来的责任——成为“猎人”，专门对付危害人类的恶魔与超自然力量。22年前，他们的母亲遭遇恶魔毒手，因此父亲约翰（杰弗里·迪恩·摩根 Jeffrey Dean Morgan 饰）多年来一面试图追杀恶魔，一面训导两兄弟成为优秀猎人。不过，相比哥哥迪恩对“捕猎”的热衷，弟弟萨姆显然更爱普通生活，他进了斯坦福大学，有了美丽女友，一心要与古怪家庭脱离关系。怎料一次捕猎活动中父亲失踪，迪恩只能召来弟弟协助，萨姆先是勉为其难，但随着调查深入，他发现命中注定的事根本无法凭他个人力量改变……。才华横溢且高傲自信的外科女医生卡罗琳·泰勒（詹妮弗·比尔斯 Jennifer Beals 饰）是一个彻彻底底的无神论主义者，数年前的海难中她失去了儿子威尔，此外她更在昏迷中经历了濒死体验，只不过决然不相信所谓灵魂方面的说辞。某日，她被院长命令与IT界的顶尖精英伊万·杜林（马修·莫迪恩 Matthew Modine 饰）见面，伊万自称病入膏肓，他承诺将全部财产捐给卡罗琳所在的医院，条件是对方配合他进行灵魂及濒死体验方面的研究。起初卡罗琳对此极为抵触，但经过一系列事件后，她抱着试试看的态度与伊万合作，并且找到非洲来的实习生泽丹（Edi Gathegi 饰）以及伊万的下属雅内尔（Caroline Rose Kaplan 饰）担任助手。 神秘未知的世界是否存在？死亡是否就是灵魂之旅的终点？。